Rund-um-die-Uhr-Wartung lebender Zellen Forscher der Universität Bonn entdecken Mechanismus gegen zellulären Verschleiß
Muskel- und Immunzellen funktionieren trotz sehr hoher mechanischer Beanspruchung rund um die Uhr. Verschleißteile des zellulären Stützgerüsts werden rechtzeitig ausgetauscht, bevor Schäden zur tödlichen Bedrohung werden. Wie dies bewerkstelligt wird, haben nun Forscher unter Federführung der Universität Bonn herausgefunden. Die Ergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins „Current Biology“ vorgestellt.
Wer kennt es nicht: Am Auto müssen mal wieder Bremsbeläge und Stoßdämpfer ausgetauscht werden. Aber auch unsere Körperzellen unterliegen einem ständigen mechanischen Verschleiß. Das gilt nicht nur für Muskelzellen, sondern auch für Blut-filtrierende Nierenzellen und Immunzellen, die im Zuge der Immunabwehr unseren Körper durchwandern. „Insbesondere das Protein Filamin wird dabei sehr beansprucht“, sagt Prof. Dr. Jörg Höhfeld vom Institut für Zellbiologie der Universität Bonn. Lebende Zellen verfügen zur Stabilisierung nicht über ein steifes Gerüst, sondern über elastische, fadenförmige Strukturen. Wirken Zugkräfte auf dieses „Skelett“ der Zelle, dann hält das Filamin als elastischer Kleber die Bestandteile zusammen.
Schäden werden durch molekulare „Anstandsdamen“ erkannt
Molekulare
„Anstandsdamen“ – sogenannte Chaperone – kontrollieren, ob die Proteine
richtig gefaltet sind. Sie erkennen deshalb auch Schäden am Filamin und
aktivieren seine Entsorgung in der Zelle. Eine wichtige Rolle beim
Abbau spielt ein Chaperon-Helfer, der in Säugetieren „BAG3“ genannt
wird. Er ist dafür verantwortlich, dass das „Bitte entsorgen!“-Etikett
an das verschlissene Filamin geheftet wird. Dies führt zu einer
Entsorgung des Verschleißteils in einem Vorgang der als
Chaperon-assistierte selektive Autophagie (CASA) bezeichnet wird. Um
diesen Entsorgungsvorgang besser zu verstehen, hat Prof. Höhfeld
zusammen mit Forschern der Charité-Universitätsmedizin Berlin nach
Kooperationspartnern von BAG3 gesucht. An den Untersuchungen waren
außerdem Wissenschaftler des Forschungszentrums Jülich, des
Universitätsklinikums Frankfurt und der Universität Kiel beteiligt.
Proteinpartner passen zueinander wie ein Schlüssel ins Schloss
Die
Wissenschaftler nutzten bei der Partnersuche für das BAG3 eine
physikalisch-chemische Grundregel aus: Proteine, die miteinander
interagieren, passen genau wie Schlüssel und Schloss zusammen. „Wir
testeten rund 2.500 verschiedene `Schlüssel´“, berichtet Prof. Höhfeld.
Dabei wurden nicht nur neue Bestandteile der Entsorgungsmaschinerie
entdeckt, sondern auch die entscheidenden Komponenten, die für eine
Neubildung des Filamins verantwortlich sind.
Mutationen in einem Gen führen zur tödlichen Muskelschwäche
„Diese
Maschinerie sorgt dafür, dass sich der Abbau und der Aufbau des
Zellklebers die Waage halten“, berichtet Prof. Höhfeld. Signal für diese
Prozesse ist jeweils die mechanische Belastung des Zellskeletts. Damit
haben die lebenden Zellen etwas erfunden, wovon jeder Autobesitzer
träumt: Sobald ein wichtiges Verschleißteil kaputt geht, rückt
automatisch der Wartungstrupp an und tauscht das schadhafte Teil aus.
Dies funktioniert aber nicht, wenn die Erbanlage für BAG3 krankhaft
verändert ist: Dann kommt es beim Menschen zu einer schwerwiegenden
Muskelschwäche. Betroffene überleben meist nur wenige Jahre.
Auch Immunzellen nutzen das Wartungssystem
Zusammen
mit Prof. Dr. Waldemar Kolanus vom LIMES-Institut der Universität Bonn
zeigten die Forscher, dass nicht nur Muskelzellen, sondern auch
Immunzellen den CASA-Mechanismus nutzen. Immunzellen lassen sich mit dem
Blutstrom zum Ort einer Infektion oder Entzündung treiben. Dann heften
sie sich an die Wand des Blutgefäßes und wandern von dort aus in das
betroffene Gewebe. Im Blutstrom müssen die Immunzellen einem sehr großen
Druck widerstehen, der sie stark verformt. „Wir konnten zeigen, dass
auch in Immunzellen die Entsorgung und Neubildung des Klebeproteins
absolut notwendig ist“, berichtet Prof. Kolanus. Wird zum Beispiel die
Entsorgung des Filamins durch eine Substanz gehemmt, können sich die
Immunzellen nicht mehr anheften und wandern kaum noch.
Interessanterweise sind die beteiligten Proteine auch bereits als
Regulatoren bei der Krebsentstehung beschrieben worden, bei der
ebenfalls mechanische Signale eine wichtige Rolle spielen. „Das deutet
darauf hin, dass die CASA-Proteinmaschinerie als therapeutische
Zielstruktur bei der Tumorbehandlung dienen könnte“, sagt Prof. Höhfeld.
Die Forscher sind davon überzeugt, dass sie ein grundsätzliches
Erhaltungsprinzip lebender Zellen entdeckt haben.
Publikation:
Cellular Mechanotransduction Relies on Tension-induced an
Chaperone-assisted Autophagy, „Current Biology“, DOI:
10.1016/j.cub.2013.01.064
Kontakt:
Prof. Dr. Jörg Höhfeld
Institut für Zellbiologie
Tel. 0228/735308
hoehfeld@uni-bonn.de
