FOR 854

Antibiotika haben, mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten, zur Verlängerung der Lebenserwartung der Menschen beigetragen. Ihre Wirksamkeit wird durch die alarmierende Verbreitung von resistenten Bakterien immer stärker eingeschränkt. Versäumnisse in der Grundlagenforschung und bei der industriellen Entwicklung neuer Präparate haben zu bedrohlichen Engpässen geführt. In der Forschergruppe 854 sollen durch post-genomische Konzepte Grundlagen für die Entwicklung wirksamer neuartiger Antibiotika erarbeitet werden. Das Forschungskonzept verfolgt einen primär biologischen Ansatz und integriert in komplementärer Weise mikrobiologische, biochemische, chemische und pharmazeutische Aktivitäten.

Ein Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Analyse von mikrobiellen Genomen mit Blick auf interessante Biosynthesegencluster; diese sollen zur Expression gebracht und gegebenenfalls modifiziert werden. Der Naturstoffansatz beinhaltet auch die Analyse von Biosynthesen und molekulare Wirkmechanismen bekannter aber bisher ungenutzter Antibiotika. Hier gilt es vor allem, neuartige antibiotische Mechanismen zu entdecken. Insbesondere komplexe Wirkstoffe, die über zwei oder gar mehrere Wirkmechanismen verfügen sollen untersucht werden.

Neue Wirkmechanismen beruhen oft auf bisher ungenutzten Zielstrukturen von denen zwei, Riboswitches und intrazelluläre Proteasen, untersucht werden. Für die Riboswitches gilt es zunächst aktive Antagonisten zu finden; für eine intrazelluläre Protease wurde bereits eine neue Wirkstoffgruppe, die Acyldepsipeptide, entdeckt, deren molekulare Aktivität im Detail analysiert werden soll. Neben neuen Mechanismen gilt es auch zu einem besseren Verständnis der Wirkung bekannter und angewendeter Antibiotika zu kommen. In mehreren Projekten untersuchen wir den Einfluss von Antibiotika auf die Topologie und Dynamik membrangebundener Emzyme der Zellwandbiosynthese, dem immer noch wichtigsten antibiotischen Angriffsort. Die Erkenntnisse der Forschergruppe sollen in einem Projekt speziell mit Blick auf neue Strategien gegen endosymbiotische Bakterien parasitärer Würmer evaluiert werden

Die breite Anwendung von Antibiotika hat sehr deutlich gemacht, dass sie immer zur Entstehung und Selektion von Resistenzen beitragen wird. Um deren Ausbreitung so gering wie möglich zu halten, aber auch für die Entwicklung neuartiger Antibiotika wird es eine permanente Aufgabe der Grundlagenforschung sein, Resistenzmechanismen und neue Wirkstoffe zu untersuchen. In diesem Sinne ist es ein wichtiges Ziel der Forschergruppe, den wissenschaftlichen Nachwuchses in dieser lange Zeit vernachlässigten Thematik auszubilden.

Beteiligte Projekte

• Molecular Modes of Action of Empedopeptin and Acyldepsipeptides
• The Mode of Action of Daptomycin and Structurally Related Lipopeptide Antibiotics
• Reconstitution of Bacterial Targets in Model Membranes for Biosensor-based Functional Analysis and Screening of Antibiotics
• Functional Organization of Cell Wall Biosynthesis Reactions in Staphylococci
• Refinement of the "Essential" Cell Wall of the Wolbachia Endobacteria: Identification of New Molecular Targets and Antibiotics for Novel Strategies against Filaria Infections
• Riboswitches as New Antibacterial Targets
• Novel Lantibiotics from Microbial Genomes
• Genomic Mining for Antimicrobial Lipopeptides
• New Bacterial Sources for Antimicrobially Active Compounds
• Biosynthetic and Structure-Activity Relationship Studies on the Nonribosomal Peptide Antibiotic Hormaomycin